毛文龙祖籍山西，1576年出生在浙江杭州，从小对四书五经没有兴趣，喜欢兵法，年轻时穷困潦倒，30岁之前没有固定的工作。就是摆摊算卦，测字。但是他不甘平庸，内心对外面的花花世界有一定的向往，也想要荣华富贵。

30岁的时候经介绍到辽东巡抚手下任职，不久就升任百户，因作战勇猛，时有战功，再加上朝中有人举荐升为千总，与后金作战时，辽阳陷落，毛文龙战败溃逃到广宁巡抚王化贞麾下，补充为练兵游击。为了支援辽东被后金占领地区的抵抗斗争，并从东路牵制后金，1621五月，王化贞命毛文龙率兵士一百九十七名，沙船四只，取镇江、宽奠、叆阳等处。 探听到镇江兵力空虚，毛文龙暗通镇江中军陈良策。然后派兵趁夜渡江，袭击镇江城。城中人在内接应，擒获守将佟养真等六十余人。这就是镇江之役。因当时与后金作战时，少有胜利，朝廷听到镇江大捷，大加称赞，任命其为副总兵，没多久就任命其为平辽总兵。不久，后金反攻镇江，毛文龙孤立无援，退入朝鲜，在鸭绿江边继续从事抗金活动。十二月，后金大贝勒阿敏率兵潜渡鸭绿江，袭杀驻于朝鲜龙川的辽兵辽民，毛文龙部被歼灭殆尽，毛文龙本人脱掉官服混在士兵当中，才得以逃脱。

最后到了鸭绿江出海口的皮岛又称东江，东江这个地方周围有很多小岛，毛文龙看此地较为适合建立根据地，就给朝廷上书要军饷30万两想以此发展，等待机会收复辽东。朝廷想到可以让他在此起到牵制后金的作用，于是给予军饷。毛文龙略感意外。于是拿钱招兵买马，到山东半岛召了2万兵，又到浙江老家招了1万专门使用火器的兵，浙江一代之前抵抗倭寇的时候军民的武器比较先进。这3万士兵是其在东江起家的根本，又通过吸纳投岛辽民入伍，东江军力量不断壮大，逐渐与朝鲜形成掎角之势、与关宁首尾呼应的东江军镇，成为一股“不可轻视的海上势力”自此形成了对后金的牵制作用。朝廷非常赞赏其在此抵抗后金对沿海的骚扰。有“海上长城”之赞，连皇金皇太极也承认，有毛文龙在不敢大举进攻其他地方，害怕被偷袭后方。

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毛文龙坐镇东江七年，毛文龙在军中广收“义子”“义孙”并对将士许以重金，达到团结将士的目的。先后率兵袭取金州、复州一带，渡鸭绿江袭击后金的宽奠、袭阳和凤凰城一带，取得董骨寨大捷、牛毛寨大捷等对后金作战的胜利。当然，毛文龙也有被后金打败的时候。

东江镇是朝廷为抵御后金需要而考虑设置的，因海外诸岛相隔遥远难以遥制，因此制度草创不健全，未建立一套完善的分治、监督、考核的军事权力机构。

当时是阉党专政，毛文龙重金贿赂魏忠贤，称魏忠贤为义父，修生祠，巴结魏忠贤。所以在朝廷里面阉党大肆夸赞毛文龙，也因为要鼓励毛文龙的抗金斗争。1622年六月朱由校任命毛文龙为平辽总兵，挂将军印。为表恩宠，追封了毛文龙四代，授予毛文龙便宜行事的同时赏赐尚方宝剑，这意味着毛文龙直接受中央领导，随着恩宠渐渐增加，军需供应毛文龙也要求大幅度增加。这是毛文龙与明廷的“蜜月期”，此时毛文龙与阉党实质上结成了朋比为奸的政治同盟。

在将权恶性膨胀、缺乏有效制衡的情况下，毛文龙大肆培养亲信势力，组建个人武装，逐渐脱离明廷的有效控制。

在此期间毛文龙未经朝廷核实即自行擅报军功，还杀害平民土匪以冒充敌军的情况，虚报战果。明朝制度规定文武官员的选拔权在吏部和兵部，毛文龙则公然自行任命官员，这些都是极大的越级行为，影响恶劣。另外东江粮饷不受核查。朝廷没有向东江差派文臣监军，毛文龙可以肆无忌惮地虚报官兵数量，冒领粮饷。

毛文龙当时的收入除了朝廷拨发粮饷，另一个主要收入就是做生意，当时还与后金有生意往来获得不菲收入，后期更是与后金高层有所往来，要挟朝廷，为求壮大自己的影响力达到不受控制奇货可居的目的，甚至还说过“牧马登州取南京易如反掌”的话，哪里还有做臣子的样子，俨然一幅军阀做派。由于东江镇军需补给依赖于明廷海运，因此围绕着供饷问题，毛文龙与明廷既有矛盾又有合作。当其与明廷关系亲密之时，双方的矛盾尚不会凸显；然而一旦与明廷关系恶化，其便会转化为离心势力，对中央集权构成威胁。

最早袁崇焕主张宁近勿远，率先提出东江移镇意思，认为毛文龙僻居海岛，无法牵制后金西犯，提出将东江军移置于靠近关宁的海岛或者陆地，以便更好地配合主战场作战以形成犄角之势。阉党和毛文龙强烈反对，所以天启年间移镇之议最终平息，在阉党的翼护下，毛文龙躲过第一次东江移镇风波，压制了质疑、抨击的言论。

崇祯初，明廷希望通过移镇来加强对东江镇的管控，东江移镇再次被提起。因盖州是扼制后金的咽喉要地，所以明廷认可盖州之议，并要求毛文龙择期移镇。然而，由于移镇盖州需要直面后金的军事威胁，东江将士都不愿意。毛文龙本人也不愿意移镇盖州。他先是无视朝廷命令，不听调遣，等到奉旨回话时又故意拖延，后又表态坚决反对移镇。他谎称：盖州周围都是沙漠，并且隔海百里，粮草难以为继并且运输不便，是驻兵很忌讳的。事实上，盖州周围并无沙漠，且辽东未失之前，海运饷辽在盖州套和北汛口等地收卸，何来粮草难继？毛文龙的谎言只是阻挠移镇的借口。有的学者偏信毛文龙的一面之词，认为东江移镇“不利于抗金大局，无异于自毁长城”，这种观点并不可取。虽然最后移镇之议如毛文龙所愿无果而终，他消极应付朝廷命令，并千方百计加以阻挠的做法，明廷未能将东江移镇。不过明确要求东江归登莱巡抚管辖，1625年，朝廷将旅顺划归登莱巡抚管辖，并任命张攀为旅顺游击。毛文龙竟派张继善等人前来驻防，并擅自将旅顺军民载回皮岛，此事他根本未曾请示和支会他人，登莱巡抚武之望等人皆不知晓。其嚣张跋扈可见一斑。

崇祯元年，朝廷派户部官员到东江按军册点阅兵马以定饷银，只有二万八千人，而毛文龙之前一直谎称有十五万之众，一时间震惊朝廷。

后来，袁崇焕重新被启用出任辽东总兵，崇祯二年先斩后奏，设计杀死毛文龙。

后来，毛文龙的副将孔有德、耿仲明等人在山东叛乱，崇祯六年投降清军。东江最后一任总兵官黄龙，这一年也在旅顺口战死。次年毛文龙的养子尚可喜投降清军，牵制后金的东江基地烟消云散。