曹休"千里驹"的称呼出自于曹操之口，曹休是曹操的远方侄子，小时候父亲就死了，长大后投奔了曹操。曹休非常聪明，行事谈话非常有分寸。曹操曾经称赞他是曹家"千里驹"，待他和亲生儿子一样。后来，曹操让他担任虎豹骑宿卫。这个职位非常重要，就和典韦一样，属于曹操的近卫。

曹休的祖父曹鼎是河间相、吴郡太守、尚书令。天下大乱之时曹氏宗族便离乡散去。曹休在十岁左右的时候变没了父亲，只有他与一位门客抬着父亲的灵柩将安葬了临时租借的一块墓地里。曹休带着母亲到吴郡避难并被该郡太守收留，曹休在太守官邸看到了其祖父曹鼎的画像于是下榻跪拜，当时很多人都对曹休感到惋惜。

曹休经常跟随曹操东征西伐，立下不少汗马功劳。在攻打蜀国汉中的战役中，在讨伐吴濡须口的战役，曹休都有出战，而且他还曾经放冷箭将吴将凌统的战马射到，虽然不光彩，但是也是为了胜利，可以理解，由此还可以看出他的智谋与果敢。后来，曹休还帮助夏侯惇平息了在洛阳的纵火叛乱事件，由此他总管了兵马，更加协助曹操。在魏文帝的时期，曹休他参加了三路伐吴，但是因为一些计谋安排的方法问题，曹休被吴国大将吕范所打败，最后导致无功而返。

曹操在出征前对曹休说："你虽名为参军，但其实就是这支军队的主帅。"曹洪得知此令后，也把军中事务委托给曹休负责。当时刘备见曹军进至下辨，于是遣张飞屯驻于固山一带，声称要切断曹军的后路。

曹洪与诸将进行商议后都对是否继续进军犹豫不决，曹休说："刘备的军队如果真的要切断我军后路，就应该隐蔽地行动，暗中设伏。如今却先虚张声势，说明这只是刘备等人的疑兵之计。我军应该趁敌人尚未在下辨集结大军之时，尽快击破吴兰。一旦吴兰被击败，张飞的疑兵就毫无意义了，必定会自行退走的。"曹洪听从了他的建议，进兵击破吴兰，张飞其后果然退走。

可惜的是后来参加石亭之战打了人大败仗。曹休大败于陆逊之手，因为之前贾逵、满宠、蒋济、孙礼等人都不赞成曹休孤军深入，要他加强戒备，说是因为曹休的一意孤行才导致的这次大败，所以曹休又气又恨之下痈发与背惭恨而亡。